หลังจากพบเห็นเหตุการณ์ที่แปลกประหลาดและน่าสะพรึงกลัวที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วย “Smile” ดร. โรส คอตเตอร์เริ่มประสบกับเหตุการณ์ที่น่ากลัวที่เธอไม่สามารถอธิบายได้
โรสต้องเผชิญหน้ากับอดีตที่หนักใจของเธอหากเธอต้องการเอาชีวิตรอดและหลบหนีจากความเป็นจริงใหม่อันน่าสยดสยองของเธอ ในหอผู้ป่วยจิตเวช “ยิ้มสยอง” จิตแพทย์ชื่อ Dr. Rose Cotter ได้พบกับ Laura Weaver เมื่อไม่กี่วันก่อน Laura Weaver ได้เห็นศาสตราจารย์ด้านประวัติศาสตร์ศิลปะของเธอฆ่าตัวตายต่อหน้าเธอ ลอร่าอ้างว่าองค์ประกอบที่มีส่วนสำคัญในการยิ้ม
ผู้คนต่างไล่ตามเธอและส่องสว่างว่าเธอจะต้องจากไป หลังจากเหลือบมองไปชั่วครู่ ลอร่าก็หันไปหาโรส กรีดร้องอย่างรุนแรง ตกลงจากเก้าอี้ของเธอ และทำลายกระถางต้นไม้ ลอร่าลุกขึ้นและยิ้มแย้มแจ่มใสขณะที่เธอ หันไปรอบ ๆ ขณะที่โรสหันไปขอความช่วยเหลือ
หลังจากนั้น ลอร่าก็ฆ่าตัวตายโดยเอากระถางต้นไม้ตัดคอเธอ โรสสังเกตเห็นคาร์ล ผู้ป่วยคลั่งไคล้ของเธอ ยิ้มให้เธอแบบเดียวกับที่ลอร่าทำหลังจากการฆ่าตัวตายของเธอ และ เขาเริ่มตะโกนว่าลอร่าจะตาย โรสขอให้พยาบาลควบคุมเขา
แต่เธอมารู้ทีหลังว่าเขาหลับไปตลอดเลย ดร. มอร์แกน เดไซ ผู้จัดการของโรส ให้เวลาเธอดูแลเธอหนึ่งสัปดาห์ เพราะเขากังวลเกี่ยวกับสุขภาพจิตของเธอ
เหตุการณ์เหนือธรรมชาติที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อความสัมพันธ์ของโรสกับคู่หมั้นของเธอ เทรเวอร์ และฮอลลี่ น้องสาวของเธอ ซึ่งมีความเห็นว่า โรสกำลังเป็นบ้า
ความสัมพันธ์ระหว่างพวกเขากับฮอลลี่ตึงเครียดตั้งแต่แม่ที่ป่วยทางจิตและไม่เหมาะสมของโรสได้รับยาเกินขนาด และโรสตัวน้อยค้นพบร่างของเธอ ที่งานเลี้ยงวันเกิดของหลานชาย ของขวัญรถไฟของเล่นที่ห่อของโรสก็ถูกแมวที่ตายแล้วมาแทนที่
ซึ่งหายตัวไปในคืนก่อน โรสสังเกตเห็นพนักงานต้อนรับที่ไม่ระบุชื่อแต่กำลังยิ้มให้เธอ